Ο ναός βρίσκεται στη διασταύρωση της Εγνατίας οδού με την οδό Αριστοτέλους, στα νοτιοδυτικά του αρχαιολογικού χώρου της αρχαίας Αγοράς, κοντά στη λεγόμενη «Χαλκευτική Στοά» όπου βρίσκονταν, όπως και σήμερα, τα εργαστήρια των χαλκωματάδων. Χτίστηκε στα 1028 από το Χριστόφορο, αξιωματούχο της βυζαντινής αυλής και διοικητή της ιταλικής επαρχίας της Λαγουβαρδίας, όπως μας πληροφορεί η κτιτορική επιγραφή στο μαρμάρινο υπέρθυρο της κύριας δυτικής εισόδου. Στην ίδια επιγραφή αναφέρονται επίσης ως ιδρυτές η σύζυγος του Χριστοφόρου Μαρία και τα τρία παιδιά τους. Ο Χριστόφορος ενταφιάστηκε στο εσωτερικό του κυρίως ναού, σε τάφο που ανοίχτηκε στο μέσο του βόρειου τοίχου
Η εκκλησία ανήκει στο χαρακτηριστικό τύπο της εποχής που χτίστηκε, το λεγόμενο «σταυροειδή εγγεγραμμένο τρουλλαίο ναό»: στον κεντρικό τετράπλευρο χώρο τέσσερις κίονες ανακρατούν τα τόξα ισάριθμων καμαρών, οι οποίες στηρίζουν τον κεντρικό τρούλλο, σχηματίζοντας στην ανωδομή και στην κάτοψη το σημείο του σταυρού. Στ’ ανατολικά του κυρίως ναού διαμορφώνεται τριμερές ιερό βήμα, ενώ στα δυτικά υπάρχει νάρθηκας με υπερώο, το οποίο στεγάζεται με δύο τρουλλίσκους στο βόρειο και νότιο άκρο του. Ο νάρθηκας επικοινωνεί με τον κυρίως ναό διαμέσου ενός κεντρικού και δύο πλάγιων μικρότερων ανοιγμάτων. Η τοιχοποιία, χαρακτηριστική για την εποχή, αποτελείται αποκλειστικά από πλίνθους, γεγονός που έδωσε στο μνημείο το λαϊκό προσωνύμιο «Κόκκινη Εκκλησιά». Η μορφολογία του ναού διακρίνεται και για τα πλούσια διακοσμητικά στοιχεία των εξωτερικών όψεων, όπως τα επάλληλα καμπύλα τόξα και αψιδώματα, τα τριγωνικά αετώματα, οι ημικυκλικοί κίονες, το συνεχές μαρμάρινο γείσο και τα πήλινα χρωματιστά πλακίδια.
Η ζωγραφική διακόσμηση στο εσωτερικό του μνημείου ανήκει σε διαφορετικές χρονικές περιόδους. Η πρώτη τοιχογράφηση έγινε από τους ίδιους τους αφιερωτές του, όπως μας πληροφορεί επιγραφή στην καμάρα του ιερού. Στη φάση αυτή ανήκουν οι παραστάσεις της αψίδας, ορισμένες χριστολογικές σκηνές στον κυρίως ναό (Γέννηση, Υπαπαντή, Προσκύνηση των Μάγων, Πεντηκοστή, Ανάληψη), καθώς και η Δευτέρα Παρουσία στο νάρθηκα. Στο 12ο αιώνα φαίνεται ότι έγινε μια δεύτερη τοιχογράφηση του ναού, της οποίας οι παραστάσεις έχουν χαθεί. Τέλος, στον 14ο αιώνα ανήκουν ορισμένες σκηνές του Ακάθιστου Ύμνου στο δυτικό τοίχο του κυρίως ναού και μεμονωμένες μορφές αγίων.
Η Παναγία Χαλκέων μετατράπηκε σε τζαμί στα 1430, με την επωνυμία «Καζαντζιλάρ τζαμί» (τζαμί των χαλκωματάδων). Μετά τους σεισμούς του 1978 τέθηκε σε εφαρμογή πρόγραμμα στερέωσης του μνημείου και καθαρισμού των τοιχογραφιών του.

Η θέση του ναού εντοπίζεται στη συμβολή των οδών Εγνατίας, Αρριανού και Ιασωνίδου, δυτικά της αψίδας του Γαλερίου και της Ροτόντας. Χτίστηκε ως καθολικό της Μονής της Παναγίας Περιβλέπτου από το Μητροπολίτη Θεσσαλονίκης Ιάκωβο (1295-1314), ο οποίος αργότερα έζησε σ’ αυτήν ως μοναχός με το όνομα Ισαάκ, γι΄αυτό και το μοναστήρι ήταν γνωστό και ως Μονή του κυρ – Ισαάκ.
Ο κυρίως ναός ανήκει στην κατηγορία του σταυροειδών εγγεγραμμένων τρουλλαίων ναών. Στ’ ανατολικά πλαισιώνεται από τριμερές ιερό βήμα, ενώ στα δυτικά από νάρθηκα, που στεγάζεται με δεύτερο μικρότερο τρούλλο. Ολόκληρος ο ναός περιβαλλόταν από μια φαρδιά στεγασμένη στοά σε σχήμα Π, η οποία απέληγε ανατολικά σε δύο παρεκκλήσια. Ανάλογες στοές, που αποτελούν χαρακτηριστικό στοιχείο της αρχιτεκτονικής της περιόδου, απαντούν στη Θεσσαλονίκη και στους ναούς της Αγίας Αικατερίνης, των Αγίων Αποστόλων, του Προφήτη Ηλία και το καθολικό της Μονής Βλατάδων.
Σχεδόν ταυτόχρονα με την ίδρυσή του ο ναός διακοσμήθηκε με τοιχογραφίες, από τις οποίες σήμερα σώζονται λιγοστές στην πρόθεση και στο διακονικό του ιερού, καθώς και στα παρεκκλήσια της στοάς. Σ’ αυτές απεικονίζονται η Παναγία Βλαχερνίτισσα, άγιοι και ιεράρχες. Οι παραστάσεις αποτελούν αντιπροσωπευτικά δείγματα της μνημειακής ζωγραφικής στην τέχνη της Θεσσαλονίκης και της Μακεδονίας γενικότερα, στα τέλη του 13ου με αρχές του 14ου αιώνα.
Λίγο μετά τα μέσα του 16ου αι. (1568-1571 περ.) ο ναός μετατράπηκε σε τζαμί με το όνομα «Ισαακιέ Τζαμί» (το τζαμί του Ισαάκ). Οι εξωτερικοί τοίχοι και οι τοιχογραφίες ασβεστώθηκαν, προστέθηκε μιναρές και κατασκευάστηκε μαρμάρινο συντριβάνι στον περίβολο. Μετά τη μετατροπή σε τζαμί, τα ιερά σκεύη του ναού μεταφέρθηκαν στο παρεκκλήσι του Αγίου Παντελεήμονα του γειτονικού ναού της Παναγούδας, από το οποίο προέρχεται και η σημερινή ονομασία του ναού.
Στις αρχές του 20ου αιώνα το μνημείο δέχτηκε εκτεταμένη φάση επισκευών από τους Τούρκους, οι οποίοι μεταξύ άλλων καθαίρεσαν την περιμετρική στοά, διατηρώντας ωστόσο τα παρεκκλήσια, ενώ παράλληλα διακόσμησαν με τοιχογραφίες το νάρθηκα και τον κυρίως ναό. Μετά τους σεισμούς του 1978 πραγματοποιήθηκαν εκ νέου εργασίες αναστήλωσης του ναού.